大脑“醒酒”机制有助找到新药靶点

2021-04-12 15:19:36 信息来源:网络
  在过去,我们远远低估了大脑代谢酒精的能力及其对醉酒行为的影响。我们发现大脑组织具有很强的酒精代谢功能,尤其是星状胶质细胞中的乙醛脱氢酶2(ALDH 2),它几乎控制着乙醛转化为乙酸,"美国国立卫生研究院(NIH)酒精滥用和酗酒研究所教授张立告诉"中国科学杂志"(China Journal Of Science)。
  北京时间3月23日凌晨,张立的团队以封面文章的形式发表了一篇题为"自然代谢"的论文,揭示了大脑酒精代谢功能以及导致醉酒行为的新的细胞特异性脑区和特定的神经化学机制。"自然-代谢"杂志同时对该研究进行了回顾,为醉酒行为中心机制的研究开辟了新的方向。
  人们发现酒精在大脑中被代谢。
  我们普遍认为酒精主要在肝脏中代谢,代谢过程经过"乙醇(葡萄酒的主要成分)--乙醛-乙酸"的过程,其中乙醛比乙醇对人体的危害更大,这可能与各种疾病的发生有关。ALDH 2是乙醛转化为乙酸的关键酶,也是酒精代谢过程中的关键酶。
  乙醇和乙醛都是高活性物质,对神经系统有很大影响,但过去对醋酸与醉酒行为之间的关系知之甚少。
  "肝脏中有大量的ALDH2,相比之下,脑中ALDH2含量较低,再加上缺乏精准特异的研究工具,大脑在酒精代谢中的作用一直被忽略。"张黎说,"为弄清脑能否代谢酒精问题,我们首先确定ALDH2主要表达在人及小鼠小脑的星状胶质细胞上。随后意外地发现星状胶质细胞ALDH2对脑内酒精代谢作用很大。选择性敲除星状胶质细胞ALDH2后,几乎阻断了酒精代谢产物乙酸的生成。
  从小鼠脑片电生理角度分析了乙酸对抑制性神经递质GABA含量的影响,以及单细胞星状胶质细胞对抑制性神经递质GABA含量的影响,发现脑内产生的乙酸直接增加了抑制性神经递质GABA的含量,从而抑制了平衡和运动协调功能。
  同时,我们意外地观察到,醋酸进入大脑对GABA没有什么影响。有趣的是,选择性敲除小脑星状胶质细胞ALDH 2可以阻止酒精引起的运动平衡紊乱。"张立说。
  这对中国人民尤为重要。
  作为身体的高级中枢,大脑对饮酒后的反应也非常敏感。饮酒后会出现多种功能障碍,如运动和平衡功能、学习认知功能、疼痛信号调节和情绪反应(如焦虑、兴奋等)。
  作为乙醛转化为乙酸的关键酶,ALDH 2起着非常重要的作用。然而,一些调查显示,近一半的汉族人群存在ALDH 2基因突变。ALDH 2的突变会导致酶活性的下降甚至完全丧失。
  虽然饮酒后90%以上的酒精在肝脏中代谢,但乙醛产生乙酸。然而,人们发现,星形胶质细胞摄取乙酸并将其转化为GABA的效率很低。GABA是一种抑制性的神经递质,在大脑中是一种抑制性的神经递质。
  这表明ALDH 2,大脑中的星形胶质细胞,是酒精直接调节大脑相关行为功能的主要机制。这项研究对亚洲人,尤其是东亚人尤为重要,"张说。"旨在调节ALDH 2在星形胶质细胞中的表达和功能的新药和手段将有助于缓解酒精和戒酒(酒精依赖),以及预防和治疗酒精引起的脑损伤和退化,"张说。
  开拓新的研究方向
  由于星形胶质细胞数量多,易于激活和不断分裂,这种动态变化对酒精代谢的影响值得进一步研究。"张立说,"酒后醉酒行为多种多样,目前对其发生机制缺乏了解。"可以预见,本研究提出的脑区和细胞特异性酒精代谢和行为调控模型为今后研究醉酒行为机制开辟了新的方向。
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